為何結(jié)腸癌高發(fā)，而緊鄰的回腸卻幾乎對(duì)腫瘤“免疫”？困擾醫(yī)學(xué)界的這一百年謎題，近日哈醫(yī)大“頭雁團(tuán)隊(duì)”的科研人員揭開(kāi)其中關(guān)鍵一角。
科研人員用顯微鏡觀測(cè)細(xì)胞
黑龍江醫(yī)學(xué)科學(xué)院、哈醫(yī)大腫瘤醫(yī)院教授鄭桐森與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授郝大鵬，在哈醫(yī)大黨委書(shū)記、中國(guó)工程院院士張學(xué)指導(dǎo)下聯(lián)合攻關(guān)，首次從大腸小腸的癌癥發(fā)病差異原因入手，為破解免疫難治性腫瘤瓶頸提供全新思路，成果發(fā)表于《自然·細(xì)胞生物學(xué)》。
鄭桐森教授指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)操作
“生物信息團(tuán)隊(duì)更像是項(xiàng)目的精密雷達(dá)?！痹诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室，郝大鵬介紹，結(jié)直腸癌的腫瘤微環(huán)境極度復(fù)雜，團(tuán)隊(duì)利用高通量的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和多組學(xué)整合分析技術(shù)，對(duì)數(shù)十萬(wàn)計(jì)的細(xì)胞繪制高精度的數(shù)字化畫(huà)像，并追蹤細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，精準(zhǔn)鎖定CD160關(guān)鍵靶點(diǎn)。
郝大鵬教授講解結(jié)直腸癌單細(xì)胞研究數(shù)據(jù)
研究表明CD160+CD8+T細(xì)胞在回腸富集，具有強(qiáng)殺傷力和持久續(xù)航能力。CD160分子是關(guān)鍵激活開(kāi)關(guān)，它的缺乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞迅速“疲勞”，這也解釋了部分患者對(duì)PD-1抑制劑治療無(wú)效的困惑?！斑@項(xiàng)研究跳出腫瘤研究腫瘤，從‘小腸-結(jié)腸’的器官差異出發(fā)破解癌癥免疫治療難題?！痹卺t(yī)院分子腫瘤實(shí)驗(yàn)室，鄭桐森介紹，新發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞亞群可逆轉(zhuǎn)耐藥，為“無(wú)藥可救”的患者點(diǎn)亮生命希望。
郝大鵬教授解讀CD160+CD8+T細(xì)胞特征
瑞士洛桑大學(xué)Ping-Chih Ho教授對(duì)該研究點(diǎn)評(píng)指出，“CD160+CD8+T細(xì)胞具有顯著的抗腫瘤能力，基于這類(lèi)細(xì)胞的改造和聯(lián)合療法有望成為改善腸癌患者治療預(yù)后的有效策略。”
此外，面對(duì)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的難題，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建“BROAD-CAR”新型賦能平臺(tái)。成果發(fā)表于Nature子刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》。
“實(shí)體瘤就像一座堡壘，內(nèi)部環(huán)境惡劣（免疫抑制），敵人還會(huì)偽裝逃跑（抗原丟失）。研究平臺(tái)相當(dāng)于給CAR-T細(xì)胞派去一位‘超級(jí)助手’。”鄭桐森接受記者采訪時(shí)形象地比喻，這個(gè)“超級(jí)助手”（OMV）能像“特洛伊木馬”一樣潛入腫瘤，執(zhí)行雙重任務(wù)：解除免疫抑制（阻斷PD-1/PD-L1），防止CAR-T細(xì)胞“早衰”；給所有腫瘤細(xì)胞打上統(tǒng)一的“識(shí)別標(biāo)簽”，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)清除。
鄭桐森團(tuán)隊(duì)研討結(jié)腸癌病例影像
“所有研究的起點(diǎn)和終點(diǎn)都應(yīng)是患者的需求。”扎根臨床一線，鄭桐森帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)始終聚焦臨床真問(wèn)題。在省頭雁計(jì)劃支持下，形成“立足臨床-深耕科研-致力轉(zhuǎn)化”的研究閉環(huán)。團(tuán)隊(duì)成員李咸君博士后回憶：“為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)經(jīng)常討論至深夜，反復(fù)推敲細(xì)節(jié)，這種攻堅(jiān)克難的氛圍是攻關(guān)成功的基石。”
鄭桐森團(tuán)隊(duì)病房?jī)?nèi)討論結(jié)腸癌病例
郝大鵬教授與團(tuán)隊(duì)分析測(cè)序數(shù)據(jù)
在“健康中國(guó)”戰(zhàn)略指引下，龍江的醫(yī)學(xué)科學(xué)家正加速攻堅(jiān)，用源自臨床問(wèn)題的原始科研創(chuàng)新破解生命密碼，讓醫(yī)學(xué)進(jìn)步真正普惠于民。這兩項(xiàng)成果不僅助力黑龍江省腫瘤免疫研究躋身國(guó)際前沿，未來(lái)轉(zhuǎn)化應(yīng)用更有望讓耐藥患者重獲新生。
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記者：趙一諾；攝影：趙一諾